• 转录途径潜力之星:CDK9抑制剂最高阶段已进入到临床II期 l 新浪医药

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    2021-11-01
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    自2015年,首个CDK抑制剂获批上市后,CDK家族抑制剂俘获了大量研究者的研究热情,尤其是在2020年突破50亿美元大关后,更是让研究者看到了其巨大的市场潜力,研究范围已不再局限于细胞周期过程,进一步扩展到其下游相关的转录环节,CDK9抑制剂便得到了深入的开发,且最高阶段已进入到临床II期。

    1. CDK9参与的主要信号通路

    细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK),是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,负责调控细胞的增殖、分化、DNA修复和凋亡。

    人类基因组编码20种不同的CDKs和15种细胞周期蛋白cyclin,其中CDK7/cyclinH,CDK8/cyclinC,CDK9/cyclinT和CDK11/cyclinL在mRNA转录调控中起关键作用。

    CDK9是正性转录延长因子P-TEFb中的催化亚甲基,当负性转录延长因子(NELF、N-TEFs)参与细胞转录的负性调节,正性P-TEFb被招募至NELF和N-TEFs抑制转录延长的体系中,使负性转录延长因子脱离,从而使转录得以继续。

    故,通过抑制CDK9,继而阻断P-TEFb对RNAPoly-IIC末端区域的磷酸化,使得转录被抑制,从而可以导致肿瘤细胞凋亡。

    2. CDK9的靶点结构特点

    最初发现的CDK9,分子量约为42kDa,因此命名为CDK942;2003年又鉴定出CDK9的另一亚型,是从同一基因的另一种启动子转录而来,在氨基末端有额外的117个氨基酸残基,分子量较CDK942重13kDa,故命名为CDK955;两者均可与任何T1,T2a,T2b和K细胞周期蛋白形成复合物,从而产生8种不同的异二聚体。

    CDK9三级结构显示出典型的蛋白激酶折叠,与CDK2的三级结构非常类似,CDK9的酶活性依赖于位于活化区域中的苏氨酸残基(Thr186)的磷酸化。

    进一步研究发现,相比细胞周期性CDKs(尤其是CDK2),CDK9蛋白结构中与选择性抑制有关的残基均相对较小;将CDK9与CDK2的ATP结合区域的空腔结构进行比较发现,在配体进入空腔的“入口”处,CDK2的相关残基Lys89形成了比CDK9的相关残基Gly112更大的空间阻碍,并且形成静电阻碍,这位药物的发现提供了结构基础。

    3. CDK9抑制剂的开发

    CDK9抑制剂的开发,大多数候选抑制剂都是非选择性的,代表性的化合物主要有:Palbociclib、Flavopiridol、Roscovitine、Roniciclib、Ribociclib等;而科研使用频率最高的为Flavopiridol,但选择性差,副作用大,机理未知等因素限制了其进一步的开发。

    当前,已进入到临床阶段的选择性CDK9抑制剂主要有AZD-4573、KB-130742、GFH-009、VIP-152等;其他在研选择性抑制剂还有DRB、CAN508、FIT-039、LDC000067、sns-032、ly2857785等。

    ? AZD-4573

    开发公司为阿斯利康(获Probiodrug许可),静脉注射使用,临床用于治疗癌症,适应症主要包括血液系统恶性肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤等,同时还在开展炎症方面的临床试验。

    2017年10月,开展一项针对血液系统恶性肿瘤患者的I期试验,包括B细胞非霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、Richter综合征、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、高危骨髓增生异常综合征和慢性粒单核细胞白血病。

    2020年11月,启动了一项针对晚期血液系统恶性肿瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的I/II期试验;2021年6月,该药物被列为阿斯利康的弥漫性大B细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤的II期开发。

    ? KB-130742

    开发公司为Kronos Bio,一种口服生物利用度较好的CDK9抑制剂,用于复发或难治性实体瘤、MYC扩增/过表达软组织肉瘤、非霍奇金淋巴瘤的治疗。

    2020年12月,美国FDA批准了该品种的IND申请;一项开放标签研究分两个阶段进行:剂量递增和扩大。剂量递增阶段是评估KB-0742的安全性、药代动力学(PK)和药效学(PD)特征,并建立具有可接受安全性特征的药理活性剂量及时间表;2021年2月,在实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、软组织肉瘤患者中启动了I期试验。

    ? GFH-009

    开发公司为GenFleet Therapeutics,一种选择性CDK9抑制剂,静脉注射,用于实体瘤和血液癌症的潜在静脉治疗,包括急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤和淋巴瘤。

    2020年10月,在中国申请了IND;2020年12月,获得了复发性/难治性血液系统恶性肿瘤的默示试验批准;2021年4月,在中国启动I期试验;2021年5月,美国启动血液系统恶性肿瘤I期试验

    ? VIP-152

    开发公司为Vincerx Pharma,一种PTEFb1和CDK9抑制剂,用于治疗癌症,包括实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性骨髓性白血病,同时还在研究该药物用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病、Richter综合征、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、母细胞套细胞淋巴瘤、卵巢癌、三阴性乳腺癌、去势抵抗性神经内分泌前列腺癌。

    2016年2月,在实体瘤和侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者中启动了I期试验;2016年6月,在晚期血液系统恶性肿瘤患者中启动了I期试验;2020年3月,实体瘤和侵袭性非霍奇金淋巴瘤的I期试验正在进行;2021年4月,进行AML的I期试验。2021年6月,在第57届ASCO虚拟年会上公布了部分数据,根据药效生物标记物分析,所有患者的MYC、PCNA和MCL-1 mRNA在多个时间点均显着降低。

    4. 小结

    CDK9抑制剂的开发,已成为业界对于CDK家族抑制剂扩展外延最重要的靶点之一。药物分子方面,目前是以小分子化学药物为主;适应症方面,目前对于实体瘤和血液癌症整体还处于探索阶段,并未形成极具针对性的瘤种方向;除上述进入到临床阶段的品种外,国内已有部分公司在研且部分品种拿到了临床批件,但尚未形成拥堵的研究赛道。总体而言,对于该靶点的开发状态,并结合国内对于创新药的临床要求,值得探索跟进!

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